亚太易和药业

　　虽说原料药只是一种原材料，并不能直接给予人体，但是作为发挥功效的活性成分，是不可替代的必选项。在以往那个缺医少药的年代，只要能够把原料药生产出来，离做成制剂也就八九不离十了，原料药的地位可见一斑。随着原料药市场的蓬勃发展，大多数原料药品种都能满足国内的制剂需求，并不断扩大产能销往国外，由此逐渐奠定了中国原料药在全球制药供应链中的地位。

　　1 国内原料药市场的三宗罪

　　中国仿制药市场的发展也得益于原料药市场的充分竞争。有多家原料药生产商可供选择对于制剂厂家来说是一个喜闻乐见的现象。然而，时过境迁，制剂工厂渐渐发现在中国这个全球最大的原料药生产国，采购原料药开始变得步履艰难了。特别是在过去三五年，各种负面消息开始充斥着国内的原料药市场。

　　首先是供应问题，主要表现为关厂、停产、脱销、缺货。近年来，国家对于环保和安全工作越来越重视，处罚力度也在不断加大。对于容易产生“三废”和易燃易爆的生产作业，监管力度不断加强，企业面临关停并转或者升级改造，这就直接造成停产整改，以及后续生产成本上升并转嫁给客户。

　　其次是价格大幅上涨。除了刚刚提到的因环保和安全问题造成生产成本提高而转嫁过来的原因，更令人深恶痛绝的现象是垄断行为引发的恶意猛涨。垄断也分几种情况：一是竞争对手因各种原因陆续停产，造成市场上仅剩少数几家，甚至只有一家供应，从而形成自然垄断；二是市场上能够正常生产的几家工厂达成书面或口头协议，在价格、利润、数量、区域等方面达成一致；三是由一家经销商或经销联盟从所有工厂手上买断经销权，从而获得某品种销售的绝对话语权。

　　近年来，马来酸氯苯那敏、冰醋酸、利多卡因、葡萄糖酸钙、地高辛、苯酚、尿素、樟脑、葡甲胺等多种原料药均在短期内出现了不同幅度上涨，且涨幅从几倍到几十倍不等。这些原料药的制剂产品都属于经典老药，薄利多销，在医生处方和老百姓日常用药都形成惯例。原料药价格大幅上涨，严重挤压制剂工厂利润甚至亏本，一旦制剂工厂顺势提高成品价格，就造成厂家和患者之间巨大矛盾。因此，不少制剂工厂干脆选择放弃生产，老百姓抱怨市面上买不到常用药的新闻频频见诸媒体，各地医保中标药企因成本原因放弃供应的消息也不绝于耳。

　　还有一点就是质量问题。随着仿制药质量和疗效一致性评价的推进，以及新申报仿制药审评审批尺度趋严，原料药质量控制需要对比各国药典最严标准。再加上仿制药在溶出和杂质等方面的要求，也就对原料药的粒径和杂质提出更高要求，尤其是基因毒性杂质引起特别关注。以往原料药厂家变更起始物料来源或工艺路线都不会通知制剂厂家，制剂厂家也不会对原料药厂家提出这样的特别要求。大家都知道原料药生产工艺的变更会对制剂质量产生直接影响，特别是杂质谱变化。如果原料药生产工艺变更信息不能及时通知到制剂厂家，由此造成的影响会使制剂厂家十分被动。因此，原料药厂家的诚信和配合十分重要。

　　看到这里是不是觉得原料药外购真是让人忧心忡忡，如果自己能生产原料药就好了。

　　的确如此。如果从一个月前公布的“4+7”带量采购中标名单来看，原料药自产的制剂才能胜出。一共25个品种，其中原料药能够自产(由本厂、子公司、集团内或关联公司生产)的品种高达20个，只有5个品种的原料药是外购的。原料药加制剂联动确保成本精细控制，在此次带量采购中的优势明显体现，此举大幅降低了供应、价格和质量风险，自然更胜一筹。


 

　　而对于原料药外购的品种来说，即便幸运中标，后期供应能将使企业如履薄冰。近期有媒体报导了京新药业的尴尬境遇。原本经仔细测算，苯磺酸氨氯地平片以中标价供货略有赚头。但突然遭受当头一棒，原料药供货价猛然上涨70%。京新药业必须依照中标价保证制剂供应，眼下这局面只好打碎牙齿往肚子里咽。还能留下多少利润，相信大家都心照不宣。可以说制剂厂家忙碌一年，担着风险，到头来却是替原料药供货商打工了。

　　由于目前苯磺酸氨氯地平有效批文除了原研辉瑞，还有来自国内、印度和西班牙，至于京新药业到底指的是哪一家供货商，尚未可知。这一事件对于广大原料药外购的制剂厂家来说是一个非常及时的警示，作为应对措施，必须及早做好增加供应商的各项工作。无论是有注册批文的原料药，还是需要关联审评的原料药，制剂厂家的工作量大体类似，只是选择后者的风险增高且还需要等待药监部门对原料药本身的审评审批工作。不过，这也是确保产能正常供应的一个必要工作。

　　想要破除原料药卖方市场地位，必须要引入更多原料药生产厂家参与进来，打破现有市场秩序，重新洗牌。就目前情况来看，国内厂家忙于环保和安全措施整改，而从经济利益角度考虑，对于后来者进入经典老药原料药市场，难以与牢牢占据主导地位的江湖前辈相抗衡，短时间内成本很难做到有竞争力。因此，原料药厂家更愿意为创新药做CMO，或者开发即将专利到期的新药。因此，对于无力自产原料药的制剂厂家来说不能仅仅依赖国内供应渠道，必须开眼看世界。

　　2 世界那么大，出去看一看

　　由于国内从2017年12月起正式实施原料药登记制，原先的原料药注册制告别历史舞台，因此原料药注册库中的有效批文将陆续消失，而原料药登记库迅速扩大。现阶段查找原料药需要兼顾注册库和登记库。

　　下表是截止2018年12月31日的进口注册证和原料药登记信息来源进口的汇总，注意同一个厂家的同一个原料药的不同包装规格为单独批文或申请。其中进口原料药有效批文346件，按原产国计涉及30个国家和地区；而登记库中有586件进口申请，按原产国计涉及33个国家和地区，以及公开信息无法认定原产国的其他类目。

来源为进口的原料药有效注册证和原料药登记信息汇总

　　从表中我们可以获得一些有用信息。注册库中“国产批文”远多于登记库中“国产申请”，这不仅说明了大量“国产批文”处于沉睡状态，也说明国内原料药GMP工厂在大幅萎缩；从另一方面来看，登记库中进口申请已经超过注册库中进口批文，除了部分原因是一些跨国企业进行制剂地产化工作需要进口原料药，以及部分注册证过期品种已经转到登记库中提交信息(涉及56件)，更多的是因为进口原料药在弥补国产不足而产生的缺口。

　　此外，如果按批文/申请10件以上计算，进口到中国的原料药原产国主要来自日韩、印度、欧洲以及我国台湾地区。尤其是印度企业，在登记库中已经占所有进口申请中的四成，成为我国进口原料药最主要的来源地。然而，令国人需要反省的是，印度生产原料药的中间体和粗品多从中国进口，经过加工之后再销往全世界的主流市场，包括中国。但是货值相差多少大家心里都心知肚明。